根據一般的定義，若果病人嘗試過兩種不同類別的抗抑鬱藥之後，抑鬱症症狀依然造成困擾，病人所患的就可以算是難治性抑鬱症（Treatment Resistant Depression）。
難治性抑鬱症的其他可能性
祇不過有些時候，事情並非那麼簡單。醫生要判斷病人是否患上難治性抑鬱症，首先必須確定病人對藥物的依從性。若果病人根本沒有服藥，何來難治？
還有，醫生需要知道病人之前是否服用足夠劑量的抗抑鬱藥和服用的時間長度。一般抗抑鬱藥需要至少一至兩個星期才會見效，若果只服數天便放棄，自然試不出抗抑鬱藥的功效。
有些時候，身體的其他狀況也會造成抑鬱，例如貧血、甲狀腺功能缺乏等等。這些根本問題若未解決，服用多少抗抑鬱藥也不能清除抑鬱症症狀。
除此之外，其他精神病患也會造成情緒低落的症狀，例如思覺失調、人格障礙等等。這些疾病的治療方式跟抑鬱症也有所不同，若果單單使用抗抑鬱藥，自然未必可以對病情造成任何幫助。
難治性抑鬱症的治療
「難治性」抑鬱症不是「不治性」抑鬱症，衹要有耐性，一定可以尋找得到出路。除了轉換另外一隻抗抑鬱藥之外，有些醫生也會嘗試使用其他種類的精神科藥物，例如抗精神病藥和情緒穩定劑等。除了藥物之外，腦電蕩、還有比較新型的治療方法如腦磁激rTMS和谷氨酸類藥物Esketamine，都是治療難治性抑鬱症的其中一種方法。
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